La ciudad fue bautizada con este nombre por el conquistador Gonzalo Jiménez de Quesada, en un acto recordatorio de Santafé, su patria chica en la provincia de Granada en España.

A pesar de no existir un acta de fundación se ha reconocido como tal fecha el  6 de agosto de 1538. Aquel día el sacerdote  fray  Domingo de las Casas ofició la primera misa, que fue celebrada en una iglesia pajiza, rodeada de doce bohíos indígenas localizados cerca de la actual catedral en el Parque de Santander.

Algunos años después en 1553, la plaza Mayor fue trasladada al sitio que actualmente ocupa la Plaza de Bolívar iniciándose la construcción de la catedral en el costado oriental, la sede del Cabildo y de la Real Audiencia en los otros costados.

La calle que comunicaba la plaza Mayor con la de las Hierbas (actual Parque de Santander) se llamó la "Calle Real" hoy carrera séptima.

El trazado urbano se diseñó siguiendo el modelo o croquis para la fundación de poblados ordenado por la corona española, en forma de "cuadrícula" de 100 metros por cada lienzo de cuadra. Las calles (oriente-occidente) debían tener 7 metros de ancho y las carreras (norte-sur), 10 metros.

Se empezó a imponer una norma casi general en los poblados fundados, la importancia de sus habitantes estaba directamente relacionada con su proximidad a la Plaza Mayor.

Las primeras modificaciones urbanísticas se produjeron en 1541 con la aplicación de técnicas europeas de construcción, es así como se empezaron a imponer las casas en tapia pisada y los techos de teja.  

En 1546 se construye la iglesia de La Veracruz, considerada la segunda iglesia levantada en la ciudad después de su fundación. En 1564 la corona española nombró el primer presidente  de la  Real Audiencia, Andrés Díaz Venero de Leyva. En 1580, los dominicos fundaron la Pontificia Universidad de Santo Tomás para artes y filosofía.

Hasta 1585 la única parroquia era la de la Catedral; en este año se crearon la parroquia de las Nieves al norte y la de Santa Bárbara al sur de la  Plaza Mayor.

En una de las esquinas de la plaza  Mayor, en el año de 1592 los Jesuitas fundan el colegio seminario de San Bartolomé para la educación superior de los hijos de los españoles y en 1621 la misma comunidad inició cursos en la Universidad de San Francisco Javier o Javeriana.

En el año de 1650, el bachiller don Pedro Solís de Valenzuela construyó en la cima del cerro cercano una capilla que se llamó de Nuestra Señora de la Cruz de Monserrate. En 1653,  Fray Cristóbal de Torres fundó el Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario.

La Nueva Granada, en el año de 1739 se convierte en Virreinato. El dominio ideológico, político y cultural que venían ejerciendo desde 1604 y un poco antes las comunidades religiosas, se vio un tanto menguado cuando en 1767 Carlos III ordenó la expulsión de los Jesuitas de las colonias de España en América.

En 1783 se estableció un derecho para las mujeres que hasta entonces era exclusivo de los varones, se inició la primera comunidad educativa para ellas en la Nueva Granada: se fundó el Colegio de la Enseñanza de la Compañía de María.

Alrededor del año 1800 la ciudad vive grandes transformaciones; se inaugura la primera Academia Colombiana de la Lengua; el primer Museo Nacional, como fruto de la Expedición Botánica; se crea la cervecería alemana Bavaria y bajo su sombra, surge el barrio de la unión obrera: la Perseverancia. En el año de 1867 se fundó La Universidad Central, primera estatal precursora de la actual Universidad Nacional.

En los mismos terrenos que ocupaba el bosque o parque Reyes, en 1910 se inaugura el parque de la Independencia. En 1912 se estrena la primera sala de cine de la ciudad llamada Salón Olimpia. Posteriormente el Teatro Faenza, la plaza de mercado de Las Nieves, la plaza de toros  La Santamaría (1927), el Museo del Oro (1939).

Hacia 1933 en el gobierno de Enrique Olaya Herrera, en lo que era la quinta del Arzobispo nace el Parque Nacional, que lleva el mismo nombre del gobernante. Se inicia, en el costado sur del Parque de la Independencia la nueva sede de la Biblioteca Nacional.

En la década  de los 70s la cervecería Bavaria deja sus instalaciones originales, inicia la demolición de la parte antigua de la fábrica y conserva "las cavas y las falcas" así como el edificio administrativo, y los incorpora al proyecto Parque Central Bavaria que comprende conjuntos arquitectónicos con locales comerciales, oficinas y zonas verdes.

Algunos de los principales sitios de interés de la localidad son:

Teatro Jorge Eliécer Gaitán - Teatro al Aire Libre de la Media Torta - Cerros de Monserrate y Guadalupe - Museo Nacional - Parque de la Independencia - Parque Tercer Milenio - Parque Nacional Olaya Herrera - Plaza de Toros La Santamaría - Monumento La Rebeca - Planetario Distrital -  Museo del Oro - Biblioteca Nacional de Colombia - Iglesias de;  San Francisco, La Tercera, La Veracruz y La Capuchina-